obesidade e síndrome metabólica na infância e adolescência.

Cecília Lacroix de Oliveira,



Centro de Apoio e Atendimento ao Adolescente, Universidade Federal de São Paulo/Escola Paulista de Medicina.


A obesidade está sendo considerada uma doença crônica e epidêmica, pois vem apresentando um rápido aumento em sua prevalência nas últimas décadas, tanto em países desenvolvidos como nos em desenvolvimento, e está relacionada com uma alta taxa de morbidade e mortalidade.No Brasil, verifica-se um processo de transição nutricional nas últimas décadas. Comparando-se os dados do Estudo Nacional da Despesa Familiar (ENDEF), realizado em 1974/1975, com os dados da Pesquisa sobre Padrões de Vida (PPV), realizada em 1996/1997, somente nas regiões Sudeste e Nordeste verificou-se um aumento na prevalência de sobrepeso e obesidade de 4,1% para 13,9% em crianças e adolescentes de 6 a 18 anos1.Estudos realizados em algumas cidades brasileiras mostram que o sobrepeso e a obesidade já atingem mais de 20% das crianças e adolescentes, como em Recife, alcançando 35% dos escolares avaliados.É claro que as tendências da obesidade não são limitadas a um determinado grupo étnico ou região. Tem se verificado um aumento constante desta doença na América do Norte, América Latina, África do Sul, Malásia e nações do Pacífico.Estudos epidemiológicos vêm mostrando uma associação do crescimento expressivo na incidência de doenças crônicas, como o diabetes melito tipo 2 e as doenças coronarianas, com a diminuição do tempo de vida livre de doenças, à medida que ocorre um aumento do IMC da população.Neste sentido, um aspecto que deve ser levado em consideração é a presença de lesões precoces de aterosclerose já nas primeiras décadas de vida. A presença de alterações metabólicas (resistência à insulina, dislipidemia, hipertensão, alterações trombogênicas, hiperuricemia) na infância e adolescência pode contribuir para o desenvolvimento deste processo, já que estudos longitudinais clássicos mostram uma forte associação entre o excesso de peso nas primeiras décadas de vida e a alta taxa de morbimortalidade na vida adulta por doenças cardiovasculares. Must analisaram adolescentes do estudo de Harvard Growth, que foram acompanhados durante 55 anos, e verificaram que 52% dos indivíduos que apresentavam excesso de peso quando adolescentes permaneceram neste estado nutricional 55 anos após e o risco relativo para todas as causas de doenças coronarianas foi aproximadamente duas vezes maior nestes indivíduos.Descrever as alterações metabólicas decorrentes da obesidade e analisá-las em crianças e adolescentes obesos é o objetivo deste artigo.Morbidade e mortalidade associadas à obesidade.Além do risco aumentado da criança e do adolescente obeso permanecer neste estado quando adultos se comparados aos indivíduos eutróficos, estudos longitudinais sugerem que o tempo de duração da obesidade está diretamente associado à morbi-mortalidade por doenças cardiovasculares (DCV). Srinivasan, verificaram em um estudo longitudinal que dos 191 adolescentes obesos, 110 (58%) permaneceram neste estado na fase adulta (12 a 14 anos mais tarde) e tiveram uma prevalência de hipertensão 8,5 vezes maior e valores de LDL-C e de triglicérides de 3,1 e 8,3 vezes maior, respectivamente, em relação aos que não apresentaram sobrepeso.A presença de pelo menos um fator de risco para DCV (hipertensão, dislipidemia ou hiperinsulinemia) tem sido observada em 60% das crianças e adolescentes com excesso de peso, sendo que 20% apresentam dois ou mais fatores de risco. O Bogalusa Heart Study, realizado com 9.167 indivíduos de 5 a 17 anos de idade, entre 1973 e 1994, com o objetivo de avaliar fatores de risco para doença cardiovascular nas primeiras décadas de vida, constatou que, entre os que apresentavam obesidade (813), 58% tinham pelo menos um fator de risco (dislipidemia, hiperinsulinemia ou hipertensão arterial). As crianças e adolescentes obesos apresentavam também 2,4 vezes e 7,1 vezes maior chance de ter níveis de colesterol total e triglicérides, respectivamente, mais elevados do que os eutróficos.Pode-se observar que fatores de risco para DCV já estão presentes em crianças e adolescentes obesos, sendo o início e o tempo de duração da obesidade um fator importante no desenvolvimento da aterosclerose. Deve-se ressaltar que o ritmo de progressão do desenvolvimento do processo aterosclerótico é variável, dependendo do grau de exposição a uma série de fatores de risco.Resistência à insulina como fator desencadeante do diabetes melito tipo 2 e das alterações metabólicas associadas.A resistência à ação da insulina no tecido e os níveis elevados de insulina plasmática em jejum, alterações bastante freqüentes em indivíduos obesos, parecem ser os primeiros sinais para o desenvolvimento do diabetes melito tipo 2. Nos indivíduos obesos, parece que nos estágios iniciais da doença, devido à resistência à insulina, as células ß pancreáticas aumentam a produção e a secreção de insulina como mecanismo compensatório, enquanto a tolerância à glicose permanece normal. Este estado permanece durante algum tempo, até que se observa um declínio na secreção de insulina e, conseqüentemente, uma diminuição da tolerância à glicose. Portanto, o aumento da produção endógena de glicose acontece no estágio tardio do desenvolvimento do diabetes melito tipo 2.Até alguns anos atrás, o diabetes tipo 2 era uma doença encontrada mais no adulto; no entanto, nos últimos anos tem se verificado um aumento da prevalência desta doença em crianças e adolescentes. Neste sentido, deve-se enfatizar que o diabetes tipo 2 tem contribuído com mais de 30% dos novos casos de diabetes, mostrando uma possível relação do aumento da prevalência de obesidade infantil com o desenvolvimento desta doença.Um estudo multicêntrico em 55 crianças e 112 adolescentes obesos constatou a existência da diminuição da tolerância à glicose em 25% e 21%, respectivamente, sendo que 4% dos adolescentes eram diabéticos tipo 2. O índice de resistência à insulina foi um forte preditor para a diminuição da tolerância à glicose, confirmando que na infância, a resistência à insulina associada com a hiperinsulinemia são os fatores de risco mais importantes para o desenvolvimento da diminuição da tolerância à glicose em crianças obesas. O processo do desenvolvimento do diabetes tipo 2 na infância parece evoluir de maneira mais rápida do que nos adultos.A hiperinsulinemia é considerada um fator de risco independente para a doença cardiovascular, já que tem um papel importante no desenvolvimento de outros componentes da síndrome metabólica, como a dislipidemia, a hipertensão e a hiperurecemia. Bao avaliaram a longo prazo os níveis de insulina plasmática em crianças (5 a 9 anos de idade) e em adultos jovens (17 a 23 anos) da população do Bogalusa Heart Study e observaram as conseqüências de níveis elevados em relação ao perfil lipídico e à pressão arterial. Após 8 anos de acompanhamento, verificou-se que a prevalência de obesidade foi de 72% nos indivíduos que apresentavam níveis de insulina persistentemente elevados e casos de hipertensão e dislipidemia foram de 2,5 a 3,0 vezes maiores, respectivamente, para estes indivíduos.Alterações do perfil lipídico.Em condições normais, a insulina tem várias ações na regulação do metabolismo lipídico; no entanto, nos indivíduos obesos o mesmo não é observado, devido às freqüentes alterações que ocorrem na atuação de determinadas enzimas e no metabolismo lipídico, devido à resistência a insulina. As principais alterações do perfil lipídico são: níveis aumentados de VLDL-C, devido à maior produção de triglicérides pelo fígado e ao menor catabolismo; redução dos níveis e do tamanho de HDL-C, relacionada à diminuição da subfração HDL-C2 e ao maior catabolismo devido à maior concentração de triglicérides nestas partículas, e partículas de LDL-C menores e mais densas, mais ricas em apolipoproteína B.Um estudo realizado com 2 433 indivíduos de 9 a 24 anos de idade, na Finlândia, mostrou que 28% a 33% daqueles que se encontravam no maior quartil quanto aos níveis plasmáticos de insulina apresentavam pelo menos duas alterações metabólicas (pressão arterial sistólica alterada, níveis elevados de triglicérides e níveis baixos de HDL-C), em comparação a 9% dos que se encontravam no menor quartil. Recentemente, Valle verificaram que das 61 crianças obesas avaliadas, 17 (27,9%) eram hiperinsulinêmicas e apresentavam níveis plasmáticos de triglicérides significativamente mais elevados e de apolipoproteína A-I menores do que as com níveis normais de insulina. Neste estudo, a insulina foi um fator preditor independente para triglicérides (p=0,0004) e apolipoproteína A-I (p=0,005), mesmo quando ajustada pela idade, IMC e relação circunferência cintura/quadril, mostrando que níveis elevados de insulina têm uma influência direta sobre o perfil lipídico já nesta faixa etária.Alteração da pressão arterialA hiperinsulinemia também tem um papel importante no desenvolvimento da hipertensão em indivíduos obesos, conforme demonstrou o estudo de Ferrannini, no qual indivíduos obesos hipertensos tinham uma redução da sensibilidade à insulina. Os mecanismos que podem explicar a relação da hiperinsulinemia com o desenvolvimento da hipertensão são: a reabsorção renal de sódio e água aumentada; a ativação do sistema nervoso simpático; a diminuição da atividade enzima Na+-K+-ATPase e aumento do acúmulo de cálcio celular e o estímulo de fatores de crescimento. Por outro lado, a maior liberação de ácidos graxos livres (AGL) na veia porta, verificada em indivíduos com obesidade abdominal, parece ter uma relação com a fisiopatologia da hipertensão. Em indivíduos eutróficos o aumento de AGL, provocado artificialmente, aumenta a sensibilidade vascular por meio do estímulo alfa adrenérgico. Segundo estudos realizados em ratos, este efeito pode ser maior com o aumento do fluxo de AGL no sistema porta. Ao inibir a produção de óxido nítrico, os AGL podem aumentar a pressão arterial, não somente pelo aumento da vasoconstricção, mas também pela diminuição do reflexo de relaxamento vascular15.Aproximadamente, 20% a 30% das crianças obesas têm pressão arterial elevada, sendo que as obesas têm um risco de 2,4 vezes maior do que as eutróficas. Em um estudo com 1.865 indivíduos de 6 a 24 anos de idade, a insulina também apresentou forte correlação com a pressão arterial sistólica.O trabalho de Cruz mostrou ser a etnia (negros) e a baixa sensibilidade à insulina fatores independentes para níveis mais elevados de pressão arterial sistólica. A relação inversa entre sensibilidade à insulina e pressão arterial sistólica já é evidente nas primeiras décadas de vida.Alterações trombogênicas.O acúmulo de gordura na região abdominal e a hiperinsulinemia também estão associados com um perfil trombogênico e inflamatório. Concentrações aumentadas de fibrinogênio e do inibidor do ativador do plasminogênio 1 (PAI-1) têm sido relatadas em indivíduos com obesidade visceral, aumentando o risco de trombose nestes indivíduos. Embora exista evidência de que possa existir uma forte relação da hiperinsulinemia com concentrações elevadas do PAI-1, é possível que este mecanismo seja dependente do estado metabólico e da quantidade de gordura corporal. Níveis elevados de certos marcadores inflamatórios como a interleucina 6 (IL-6), o fator de necrose tumoral e a proteína C reativa também estão associados à obesidade abdominal.A presença de parâmetros homeostáticos não desejáveis já pode ser observada em crianças e adolescentes obesos, sendo o excesso de gordura corporal e a gordura abdominal os principais determinantes de níveis elevados de PAI-1 e fibrinogênio. Sudi avaliaram 20 meninos e 40 meninas obesos e verificaram que após um programa para perda de peso (3 semanas com dieta hipocalórica e atividade física), houve uma redução significativa da adiposidade, do acúmulo de gordura na região abdominal e dos parâmetros fibrinolíticos), sendo que os fatores que melhor explicaram a redução de PAI-1 foram os níveis iniciais de PAI-1 e a perda de peso. Pode-se concluir que o excesso de peso, a gordura corporal e a obesidade abdominal são fatores preditores para alterações do sistema fibrinolítico em indivíduos mais jovens.Portanto, alterações metabólicas aterogênicas, trombogênicas e inflamatórias contribuem para que crianças e adolescentes obesos com obesidade abdominal apresentem maior risco para o desenvolvimento da doença coronariana na vida futura. A hiperinsulinemia pode contribuir de maneira indireta para as aletrações trombogênicas, já que o acúmulo de gordura abdominal parece ser o preditor mais importante.HiperuricemiaNíveis elevados de ácido úrico no indivíduo obeso podem estar relacionados à resistência à insulina. Esta associação é explicada em parte pelo fato de a hiperinsulinemia, possivelmente, diminuir a excreção renal de ácido úrico. No entanto, alguns estudos têm mostrado que níveis elevados de triglicérides estão mais relacionados com a hiperuricemia, podendo ser devido a um aumento do requerimento de NADPH para a síntese de novo de ácidos graxos nos indivíduos obesos, aumentando a produção de ácido úrico. De qualquer forma, segundo este último mecanismo, a insulina estaria participando de maneira indireta; já níveis elevados deste hormônio estão associados a níveis altos de triglicérides. Em crianças obesas, tem-se observado níveis mais altos de ácido úrico quando comparados às eutróficas, podendo esta alteração metabólica já estar presente em idades mais precoces.Níveis elevados de leptinaA leptina é um hormônio secretado pelos adipócitos e o produto do gene ob, tendo influência na redução da ingestão alimentar e no aumento do gasto energético por meio da sua ação no hipotálamo, sugerindo que, possivelmente, em indivíduos obesos, exista resistência à ação desse hormônio.Em crianças obesas, têm sido verificados níveis aumentados de leptina. Alguns estudos avaliaram a relação da leptina com a sensibilidade à insulina, e constataram que, independente da obesidade, da idade, do sexo, da relação circunferência cintura-quadril, houve associação inversa, isto é, quanto menor a sensibilidade à insulina, maior o nível de leptina. Trabalhos realizados com programas de intervenção para obesidade mostraram que, após a perda de peso, a redução dos níveis de leptina foi diretamente relacionada com a redução dos níveis de insulina, demonstrando haver uma relação direta entre estas duas variáveis; no entanto, Sudi observaram que o principal determinante para a variação dos níveis de leptina em crianças e adolescentes obesos é o IMC e não a insulina basal e o índice de resistência à insulina.Portanto, é complicado afirmar que existe uma relação direta entre níveis plasmáticos de leptina e de insulina. É possível que exista uma relação indireta, já que indivíduos obesos apresentam níveis elevados desses dois hormônios, sendo necessários mais estudos para esclarecer se existe uma relação direta entre essas duas variáveis.Na infância e adolescência há diferença dos níveis plasmáticos de leptina entre os sexos: nas meninas, os níveis de leptina aumentam progressivamente de acordo com a idade, com o ganho de peso e com gordura corporal, enquanto que nos meninos ocorre uma diminuição progressiva. Alguns autores colocam que essa diferença se torna mais evidente na fase pré-puberal, enquanto outros, nos estágios finais de maturação sexual. Provavelmente às diferenças hormonais, em que a testosterona tem uma correlação negativa com níveis de leptina, explicam tais diferenças.A relação positiva e significativa da leptina com variáveis da síndrome metabólica (níveis elevados de insulina, triglicérides, LDL-C, colesterol total e pressão arterial sistólica e níveis baixos de HDL-C) foi observada em um grande estudo com 1264 crianças chinesas. Crianças com níveis mais elevados de leptina (maior que o percentil 75) apresentavam valores significativamente mais elevados de pressão arterial sistólica, triglicerídeos e insulina do que aquelas com níveis mais baixos de leptina. Este hormônio pode ser visto como um marcador da obesidade e das alterações metabólicas relacionadas. A leptina foi considerada, em um grande estudo prospectivo, como fator de risco independente para doença cardiovascular.Associação da gordura abdominal com as alterações metabólicasUma vez que a obesidade andróide (maior depósito de gordura na região abdominal) apresenta uma grande associação com as alterações metabólicas, é importante verificar a distribuição da gordura corporal e a sua relação na etiologia da hiperinsulinemia e dos outros componentes da síndrome metabólica. Alguns trabalhos demonstraram que os homens apresentam em média 20% ou mais da gordura total como gordura visceral, enquanto que as mulheres, menos de 10%. Este dado é relevante já que a gordura visceral (intra-abdominal) está mais associada com as complicações metabólicas do que a gordura subcutânea abdominal e periférica.É importante destacar que durante a fase da puberdade existe uma diferença entre os sexos quanto à distribuição da gordura corporal. Nos meninos, ocorre uma redistribuição do acúmulo de gordura das extremidades para o tronco e nas meninas há uma tendência a ocorrer o inverso, sendo que esta diferença ocorre pelas modificações nos níveis de estrogênio e testosterona durante a puberdade. No entanto, Moreno relata que a quantidade excessiva de gordura corporal em adolescentes é acompanhada pelo maior depósito de gordura na região abdominal em relação às extremidades, independente do sexo.Na obesidade abdominal, a atividade lipolítica celular está aumentada, ocorrendo uma maior liberação dos AGL na veia porta, expondo o fígado a uma quantidade aumentada de AGL. Isto diminui a extração hepática de insulina, contribuindo mais para o quadro de hiperinsulinemia sistêmica. O AGL em excesso contribuem para uma maior produção hepática de glicose, pela gliconeogênese, além de aumentarem a liberação hepática de lipoproteínas ricas em triglicérides, as VLDL-C, e apolipoproteína B na circulação.O efeito da distribuição da gordura corporal sobre o perfil metabólico em crianças e adolescentes obesos, está mais relacionada com alterações da síndrome metabólica do que a gordura periférica. Entretanto, a maioria dos trabalhos não avaliou diretamente a gordura visceral (intra-abdominal), a qual tem maior relação com as alterações metabólicas. Os métodos mais freqüentemente utilizados para avaliação da gordura abdominal são a circunferência abdominal, a relação da circunferência cintura-quadril e dobras cutâneas.Para a distinção entre a gordura subcutânea e a gordura visceral seria necessária a utilização de métodos mais sofisticados, como a ressonância magnética ou a tomografia computadorizada. Em um estudo, realizado com crianças obesas, verificou-se que a gordura visceral, avaliada por meio da ressonância magnética, apresentou uma correlação significativa com níveis não desejáveis dos triglicérides, do colesterol total e frações, da relação Colesterol total sobre o HDL-C, da apolipoproteína B e da pressão arterial sistólica. Contudo, na prática clínica, a utilização desses métodos é inviável, recomendando-se então a utilização de medidas antropométricas que, por meio de equações, podem determinar a gordura visceral e subcutânea.A circunferência abdominal, medida no ponto médio entre o último arco costal e a crista ilíaca, tem sido utilizada no atendimento ambulatorial para avaliar a deposição de gordura na região abdominal, já que esta variável isolada tem demonstrado uma melhor associação com as alterações metabólicas do que a relação circunferência cintura-quadril (RCQ). Em adolescentes, parece que a RCQ não é apropriada como medida antropométrica para avaliar a distribuição da gordura corporal, pois a largura pélvica sofre alterações rápidas durante a maturação sexual, podendo a RCQ estar mais relacionada a essa variação do que à distribuição da gordura corporal, propriamente dita. Entretanto, ainda não foram estabelecidos pontos de corte para circunferência abdominal que indiquem o risco da criança ou do adolescente desenvolver a doença cardiovascular na vida futura.